Новости

Nov 29, 2023

Инсулин

Природные сердечно-сосудистые исследования

Природные сердечно-сосудистые исследования, том 1, страницы 1195–1214 (2022 г.) Процитировать эту статью

4124 Доступа

1 Цитаты

38 Альтметрика

Подробности о метриках

Сердечная недостаточность (СН) — это растущая глобальная сердечно-сосудистая эпидемия, вызванная старением и хроническим воспалением. Поскольку численность пожилого населения продолжает увеличиваться, срочно необходимы точные методы лечения возрастного снижения сердечной деятельности. Здесь мы сообщаем, что экспрессия IGFBP7 в сердце и крови значительно увеличивается у пациентов с хронической СН и на мышиной модели СН. В модели сердечной недостаточности у мышей с перегрузкой давлением дефицит Igfbp7 ослаблял сердечную дисфункцию за счет уменьшения воспалительного повреждения сердца, фиброза тканей и клеточного старения. IGFBP7 способствует старению сердца, стимулируя IGF-1R/IRS/AKT-зависимое подавление FOXO3a, предотвращая репарацию ДНК и детоксикацию активных форм кислорода (АФК), тем самым ускоряя прогрессирование СН. In vivo нокдаун сердечного миоцита Igfbp7, опосредованный AAV9-shRNA, показал, что миокардиальный IGFBP7 напрямую регулирует патологическое ремоделирование сердца. Более того, опосредованная антителами нейтрализация IGFBP7 in vivo обращала вспять вызванное IGFBP7 подавление FOXO3a, восстанавливала репарацию ДНК и сигналы детоксикации АФК, а также ослабляла HF, вызванную перегрузкой давлением, у мышей. Следовательно, избирательное воздействие на пути старения, регулируемые IGFBP7, может иметь широкий терапевтический потенциал при СН.

Сердечная недостаточность (СН) — клинический синдром, связанный с высокой смертностью и низким качеством жизни, распространенность которого существенно возрастает у пожилых людей1. С возрастом ухудшение структуры и функции сердца, а также снижение способности реагировать на стресс, повреждение и воспаление миокарда приводят к повышению восприимчивости к HF2,3,4. Миокардиальные процессы, описанные при СН, включают чрезмерный окислительный стресс, хроническое вялотекущее воспаление и ускоренное старение сердечно-сосудистой системы5,6. Клеточное старение, постоянное состояние остановки клеточного цикла в ответ на различные стрессоры, стало фундаментальным фактором, способствующим старению и хронологическим возрастным заболеваниям7. Хронологические возрастные нарушения, включая СН и атеросклероз, связаны с повышенным накоплением стареющих клеток в сердце и сосудах8. Стареющие клетки становятся патогенными, высвобождая различные провоспалительные и разрушающие матрикс молекулы, известные как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), опосредующий хроническое вялотекущее воспаление и ремоделирование тканей, вызывая прогрессирующее функциональное ухудшение и, в конечном итоге, сердечную дисфункцию9. 10. Несмотря на значительное увеличение количества исследований причин и патофизиологии хронологической возрастной СН, стратегии профилактики или устранения причины остаются неясными. Более того, сердечно-сосудистое старение на сегодняшний день изучено лишь скудно.

В нашей лаборатории мы изучаем потенциальные новые механизмы, приводящие к хронологической возрастной СН, путем открытия и проверки клинических биомаркеров. Одним из наиболее надежных биомаркеров, выявленных на сегодняшний день, является IGFBP7 (ссылки 11,12). На основании первоначальных клинических данных IGFBP7 был предложен в недавнем консенсусном заявлении Американской кардиологической ассоциации по биомаркерам в качестве важного биомаркера для прогноза и диагностики HF13. Последующие валидации в независимых группах пациентов с хронической СН показали в исследовании RELAX HF Национального института здравоохранения, что IGFBP7 является биомаркером диастолической дисфункции и функциональной способности14,15,16,17. Уровни IGFBP7 коррелировали с диастолическим наполнением и дилатацией левого предсердия (ЛП) у пациентов с СН, а лечение сакубитрил-валсартаном снижало уровни IGFBP718. IGFBP7 так же эффективен, как N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), но независим от NT-proBNP в обеспечении диагностики и прогноза у пациентов с одышкой и острой СН, когда повышенные концентрации IGFBP7 предсказывают серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и коррелируют с ними. с тяжестью заболевания и структурными нарушениями сердца19,20. Важно отметить, что уровень IGFBP7 в плазме независимо предсказывал гипертрофию левого желудочка и ремоделирование сердца по данным эхокардиографии, а также являлся надежным предиктором смертности от всех причин в 10-летнем исследовании старения среди пациентов в возрасте 65 лет и старше21. В дополнение к своей прогностической и диагностической ценности, повышение концентрации IGFBP7 в плазме также предсказывает почечные и сердечные события среди участников с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском в недавнем исследовании сердечно-сосудистой оценки канаглифлозина (ингибитора SGLT2)22. Повышение значения IGFBP7 было даже более прогностическим для худшего исхода, чем повышенный исходный уровень, что указывало на то, что уровни IGFBP7 являются лучшими предикторами эффективности ингибитора SGLT2, последний является агентом с широкими кардиоренальными и метаболическими защитными свойствами и, в свою очередь, предотвращает HF22. .