Блог

Nov 29, 2023

ADAMTSL3 нокдаун

Том коммуникативной биологии

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1392 (2022) Цитировать эту статью

1026 доступов

1 Цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Сердечная недостаточность является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире и может быть результатом перегрузки давлением, при которой ремоделирование сердца характеризуется гипертрофией и гибелью кардиомиоцитов, фиброзом и воспалением. При сердечной недостаточности трансформирующий фактор роста (TGF)β заставляет сердечные фибробласты (CFB) дифференцировать миофибробласты, вызывая избыточное производство внеклеточного матрикса и ремоделирование сердца. Необходимы новые стратегии воздействия на патологическую передачу сигналов TGFβ при сердечной недостаточности. Здесь мы показываем, что секретируемый гликопротеин ADAMTSL3 регулирует TGFβ в сердце. Мы обнаружили, что у мышей с нокаутом Adamtsl3 развивается усугубляющаяся сердечная дисфункция и дилатация с повышенной смертностью, а в сердцах наблюдается повышенная активность TGFβ и активация CFB после перегрузки давлением из-за перевязки аорты. Кроме того, сверхэкспрессия ADAMTSL3 в культивируемых CFB ингибирует передачу сигналов TGFβ, дифференцировку миофибробластов и синтез коллагена, что указывает на кардиопротекторную роль ADAMTSL3 путем регуляции активности TGFβ и фенотипа CFB. Эти результаты требуют дальнейшего изучения потенциального положительного воздействия ADAMTSL3 при сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность является основной причиной заболеваемости, госпитализации и смертности во всем мире, от нее страдают 2–3% населения1. При перегрузке давлением миокард ремоделируется с характерными патофизиологическими реакциями, включая гипертрофию и гибель кардиомиоцитов, фиброз и воспаление, причем гипертрофический рост часто предшествует дилатационной сердечной недостаточности2.

Внеклеточный матрикс (ECM) имеет решающее значение для поддержания структурной и функциональной целостности сердца, а сердечные фибробласты (CFB) являются основными производителями ECM в сердце3. При сердечной недостаточности CFB активируются и трансдифференцируются в высокопролиферирующие и продуцирующие ЕСМ миофибробласты3,4, характеризующиеся сильной экспрессией α-актина гладких мышц (α-SMA)5,6. Этот процесс имеет решающее значение для заживления ран, однако чрезмерная активация CFB приводит к патологическому ремоделированию сердца посредством активации факторов роста, воспаления, снижения электропроводности и увеличения жесткости миокарда в результате повышенного отложения коллагена и перекрестных связей при сердечном фиброзе3,7. Трансформирующий фактор роста (TGF)β необходим для активации CFB5 и представляет собой привлекательную терапевтическую мишень при сердечной недостаточности8. Однако прямое ингибирование TGFβ ограничено нецелевыми эффектами9,10, и для улучшения исходов сердечной недостаточности необходимо лучшее понимание TGFβ-опосредованной активации CFB в сердце.

Матриклеточные белки представляют собой динамически экспрессируемые неструктурные регуляторные молекулы в сердечном ЕСМ7. Недавно мы обнаружили, что семичленное семейство матрицеллюлярных белков, дезинтегриноподобный и металлопротеазный домен с белками, подобными мотивам тромбоспондина типа 1 (ADAMTSL), активируется при экспериментальной и клинической сердечной недостаточности11. ADAMTSL структурно родственны протеазам ADAMTS ECM12, но лишены каталитического домена, в результате чего их биологическая функция в значительной степени неизвестна. Накопленные данные указывают на роль в регуляции TGFβ, поскольку несколько ADAMTSL связывают и регулируют микрофибриллы фибриллина и латентный TGFβ-связывающий белок (LTBP)1, который секвестрирует TGFβ в ЕСМ13,14. Варианты генов ADAMTSL фенокопируют фибриллинопатии с нарушением регуляции передачи сигналов TGFβ как последовательной молекулярной особенности11,15,16,17.

Здесь мы сообщаем о создании и характеристике мыши с целевой инактивацией Adamtsl3 (L3-KO), которую мы использовали для исследования ADAMTSL3 в перегруженном давлением сердце. Мы обнаружили, что у мышей L3-KO развивается сердечная дисфункция и дилатация с более высокой смертностью, а также повышенная активность TGFβ и активация CFB после перегрузки давлением, вызванной перекрытием аорты (AB). Сверхэкспрессия ADAMTSL3 в культивируемых человеческих CFB ингибирует активность TGFβ и конверсию миофибробластов, что приводит к снижению экспрессии ECM и синтеза коллагена.